Редкое наследственное нарушение обмена с антенатальной манифестацией - 3-метилглутаконовая ацидурия, тип VIIB: клинический случай

Обоснование. 3-метилглутаконовая ацидурия (3-МГА), тип VIIB - редкое наследственное заболевание с манифестацией в антенатальном периоде, крайне тяжелым течением и неблагоприятным исходом. В России эта форма ацидурии ранее не описана. Описание клинического случая. У новорожденного ребенка тяжелая неонатальная форма 3-МГА, вызванная патогенным аллелем гена CLPB, проявилась неэпилептическими двигательными нарушениями (тремор, миоклонус) в сочетании с приступами судорог, резистентными к терапии, и выраженной нейтропенией. Наблюдалось присоединение бактериальной инфекции с развитием пневмонии и хилоторакса. Особенностью случая является отсутствие свойственной 3-МГА, тип VIIB катаракты и одновременно наличие гипопаратиреоза, ранее не описанного в числе проявлений этого заболевания. Диагноз 3-МГА, тип VIIB подтвержден методом полногеномного секвенирования. В гене CLPB (NM_001258392.3) обнаружен вариант HG38 (chr11-72301838C>CT, c.1293dup) в гетерозиготном состоянии, приводящий к сдвигу рамки считывания и формированию преждевременного стоп-кодона (р.Asp432Argfs*11), а также ранее не описанный в литературе вариант HG38 (chr11-72294617T>TA, c.1560+2dup) в гетерозиготном состоянии, приводящий к изменению донорного сайта сплайсинга. Несмотря на интенсивное многокомпонентное лечение в возрасте ребенка 1 мес 6 сут наступил летальный исход. Заключение. Патологическая двигательная активность внутриутробного ребенка в сочетании с неонатальными двигательными нарушениями и нейтропенией являются достаточным основанием для проведения полногеномного секвенирования с целью установления этиологического диагноза. Типы наследования 3-МГА ассоциированы с разным прогнозом заболевания, в связи с чем необходимым является обследование родителей пробанда для оценки рисков повторного рождения больных детей.

Background. 3-methylglutaconic aciduria (3-MGA), type VIIB is a rare hereditary disease with onset in the antenatal period, extremely severe course, and unfavorable outcome. This form of aciduria has not been previously described in Russian Federation. Clinical case description. Severe neonatal 3-MGA caused by pathogenic allele in the CLPB gene manifested in a newborn child with non-epileptic motor disorders (tremor, myoclonus) along with seizures resistant to therapy, and severe neutropenia. Bacterial infection with pneumonia and chylothorax development was observed. The specific feature of this case is the absence of cataract typical for 3-MGA, type VIIB, but presence of hypoparathyroidism, that was not previously described as the manifestations of this disease. Diagnosis 3-MGA, type VIIB, was confirmed by whole-genome sequencing. Two variants of the CLPB gene (NM_001258392.3) were revealed: HG38 variant (chr11-72301838C>CT, c.1293dup) in heterozygous state leading to frameshift and premature stop codon (p.Asp432Argfs*11), and novel HG38 variant (chr11-72294617T>TA, c.1560+2dup) in heterozygous state leading to changes in splice donors. The child died at the age of 1 month and 6 days despite intensive multicomponent management. Conclusion. Pathological motor activity of the intrauterine child combined with neonatal motor impairment and neutropenia are sufficient basis for whole-genome sequencing to establish etiological diagnosis. The types of 3-MGA inheritance correlate with different disease prognosis, thus, it is crucial to examine proband’s parents to evaluate the risks of sick children birth.