Структурные связи ER–митохондрий определяют лекарственную чувствительность и вирулентность Cryptococcus neoformans

Cryptococcus neoformans - распространенный грибковый патоген, вызывающий смертельный менингоэнцефалит у людей с ослабленным иммунитетом. Ограниченная доступность противогрибковых препаратов и растущая устойчивость патогенов, включая C. neoformans, подчеркивают необходимость поиска новых лекарств. Митохондрии уже давно ассоциируются с лекарственной устойчивостью грибов. Они связаны с эндоплазматическим ретикулумом (ER) посредством мультибелкового комплекса ER–mitochondria encounter structure (ERMES), который является уникальным в грибковом царстве. В этом исследовании четыре субъединицы комплекса ERMES, а именно Mmm1, Mdm12, Mdm10 и Mdm34, были удалены для получения штаммов Δmmm1, Δmdm12, Δmdm10 и Δmdm34, соответственно. У этих мутантов были повреждены митохондрии, и они были чувствительны к противогрибковым препаратам, включая эхинокандины, из-за более низкого содержания хитина. Факторы вирулентности, включая образование капсул и выработку меланина, были ослаблены у мутантов. На органеллу-партнера ER также повлиял нарушенный контакт с ERMES, поскольку это повлияло на активность нескольких синтезированных ER ферментов, участвующих в вирулентности. Исследования in vivo на модели криптококкоза Caenorhabditis elegans подтвердили снижение вирулентности мутантов. Эти результаты указывают на то, что нарушение работы комплекса ERMES имеет решающее значение для вирулентности и патогенеза C. neoformans.

ER–mitochondria encounter structure connections determine drug sensitivity and virulence of Cryptococcus neoformans

Cryptococcus neoformans is a common fungal pathogen, causing fatal meningoencephalitis in immunocompromised individuals. The limited availability of antifungals and increasing resistance in pathogens including C. neoformans emphasize the need to find new drugs. Mitochondria have long been associated with drug resistance in fungi. They are connected to the endoplasmic reticulum (ER) via a multiprotein complex, the ER–mitochondria encounter structure (ERMES), which is unique in the fungal kingdom. In this study on C. neoformans, the four subunits of the ERMES complex, namely, Mmm1, Mdm12, Mdm10 and Mdm34, were deleted to generate the strains Δmmm1, Δmdm12, Δmdm10 and Δmdm34, respectively. These mutants had impaired mitochondria and were sensitive to antifungals, including echinocandins, due to lower chitin content. Virulence factors, including capsule formation and melanin production, were debilitated in the mutants. The partner organelle ER was also affected by compromised ERMES contact, as the activity of several ER-synthesized enzymes involved in virulence was impacted. The in vivo studies in Caenorhabditis elegans model of cryptococcosis confirmed the reduced virulence of the mutants. These results indicate that the impairment of the ERMES complex is crucial for the virulence and pathogenesis of C. neoformans.