Химиопрофилактические свойства 3,3'-дииндолилметана: от экспериментального до клинического применения

В основе идеи канцеропротективного направления в медицине лежит коррекция инициальных эпигенетических нарушений в клетке, т.е. реализация реверсии патологического генома. Накоплены убедительные данные, подтверждающие потенциальную противоопухолевую активность соединений, полученных из овощей семейства крестоцветных рода Brassicaceae. Индол-3-карбинол и 3,3'-дииндолилметан (DIM) исследовали на предмет их использования в качестве химиопрофилактических средств. DIM образуется в кислой среде желудка в результате димеризации мономеров индол-3-карбинола. В настоящее время невозможно выделить специфический вектор влияния DIM на молекулярном уровне. В обзоре суммированы плейотропные эффекты DIM, направленные на коррекцию обратимых эпигенетических изменений в опухолевых клетках. Сделан акцент на наиболее важные клеточные и молекулярные события, которые эффективно модулируются DIM. Основной профиль компетенций DIM касается управления передачей внутриклеточных сигналов и коррекции начальных молекулярно- генетических изменений на уровне ключевых участников сигнальных путей (NF-κB/Wnt/Akt/mTOR), приводящих к развитию онкологического заболевания. Способность DIM дифференцированно модулировать апоптоз опухолевых клеток наблюдали в доклинических исследованиях. Сформулировано предположение о том, что с помощью DIM возможно увеличить эффективность химиотерапевтических соединений с разными молекулярными мишенями, т.е. повысить химиосенсибилизацию. DIM перешел в фазу III клинических испытаний, предварительные результаты которых подтверждают его перспективность как в качестве самостоятельной терапии, так и в сочетании с другими компонентами противоопухолевого лечения. Установление диапазона эпигенетического контроля DIM молекулярных и генетических изменений при различных онкологических заболеваниях позволит оптимизировать подходы терапевтической эпигенетики.

The basis for the prevention of cancer is the correction of initial epigenetic disorders in the cell, i.e. implementation of pathological genome reversion. Convincing evidence has accumulated to support the potential antitumor activity of compounds derived from cruciferous vegetables of the genus Brassicaceae. Indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethane (DIM) have been investigated for their use as chemopreventive agents. DIM is formed in the acidic environment of the stomach as a result of dimerization of indole-3-carbinol monomers. Currently, it is impossible to identify a specific vector of influence of DIM at the molecular level. In this review, we summarize the pleiotropic effects of DIM aimed at correcting reversible epigenetic changes in tumor cells. Emphasis will be placed on the major cellular and molecular events that are effectively modulated by DIM. The main profile of DIM competencies concerns the management of intracellular signal transmission and correction of initial molecular genetic changes at the level of key participants in signaling pathways (NF-κB/Wnt/Akt/mTOR) leading to the development of cancer. The ability of DIM to differentially modulate tumor cell apoptosis has been observed in preclinical studies. It has been suggested that using DIM it is possible to increase the effectiveness of chemotherapeutic compounds with different molecular targets, thereby increasing chemosensitization. DIM has entered phase III clinical trials, with preliminary results confirming its promise both as a stand-alone drug and in combination with other components of anticancer therapy. Establishing the range of epigenetic control of DIM molecular and genetic changes in various cancers will allow optimization of therapeutic epigenetics approaches.