Разработка состава и технологии резинок жевательных лекарственных 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с применением метода Тагучи

Введение. В данной статье рассматривается практическое применение рототабельных экспериментальных планов для разработки состава и технологии резинок жевательных лекарственных с использованием активной фармацевтической субстанции (АФС) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (ЭМГПС). Данная АФС нашла свое применение для многих показаний в неврологической, кардиологической, офтальмологической практике. Кроме того, в настоящее время накапливаются данные о перспективности ЭМГПС для терапии заболеваний, развивающихся в полости рта. Материалы и методы. Объекты исследования: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, Нealth in Gum®, декстроза моногидрат, маннит, изомальт, сорбитол/сорбит, гидрогенизированное хлопковое масло, магния стеарат. Оборудование и методики: высокоскоростной смеситель-гранулятор GSL-12 (Etorch, Китай); получение таблеток - ручной гидравлический пресс ПРГ-50; методика определения сыпучести (Фармакопея ЕАЭС 2.1.10.2. 201100001-2022) - анализатор насыпной плотности (ERWEKA SVM 221), тестер определения сыпучести GTB (ERWEKA, Германия); твердость - AnD MCT-2150 универсальное устройство для испытаний; прочность на растяжение - AnD MCT-2150. Расчет коэффициентов Карра и Хауснера проводили в соответствии с Фармакопеей ЕАЭС 2.1.9.7. 201090007-2019. Кроме того, использовали следующие методы: прочность на растяжение, твердость резинок жевательных лекарственных, описанные в статье. Для статистической обработки результата применяли программное обеспечение MiniTab 19 (Minitab, LLC., США). Результаты. Для разработки модельных составов использовали ортогональный смешанный факторный план, включающий в себя 16 экспериментов, который анализировали методом Тагучи для выявления наилучшего соотношения средних значений к погрешностям, которые называют «сигнал/шум». Исследовали влияние следующих независимых переменных: вид наполнителя, соотношения гуммиосновы и других компонентов, вид скользящего вещества и количество скользящего вещества на такие параметры оптимизации, как сыпучесть, коэффициенты Карра и Хауснера, истираемость, твердость и прочность на растяжение. Для отобранного состава они продемонстрировали следующие показатели: сыпучесть - 13,154 г/с, коэффициент Карра и Хауснера - 18,109 и 1,22 соответственно, истираемость - 0,291 %, твердость - 3,903 Н и прочность на растяжение - 182,051 мм. Метод Тагучи позволил выявить наиболее приемлемые уровни факторов в зависимости от желательных характеристик, установить соотношения «сигнал/шум» для каждого уровня факторов, средние значения, а также стандартные отклонения для каждого уровня. Выводы. В результате применения ортогонального планирования методом Тагучи при использовании минимального количества экспериментов выявлены наиболее оптимальные уровни факторов для всех зависимых переменных. Также с применением обобщенной желательности отмечено наилучшее сочетание факторов (фактор А3, В1, С2, D2), которое включает в себя сорбит в качестве наполнителя, соотношение Health in Gum к другим ВВ - 3:4, магния стеарат в качестве скользящего в количестве 1 %. В целом это позволяет получить РЖЛ, обладающую наиболее оптимальным сочетанием фармацевтико-технологических характеристик.

Introduction. This article discusses the practical application of rotatable experimental plans for the development of the composition and technology of chewing gum medicinal products using the active pharmaceutical substance (API) 2-ethyl6- methyl-3-hydroxypyridine succinate (EMGPS). This API has found its application for many indications in neurological, cardiological, and ophthalmological practice. In addition, data are currently accumulating on the prospects of EMGPS for the treatment of diseases developing in the oral cavity. Materials and methods. Research objects: 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, Health in Gum®, dextrose monohydrate, mannitol, isomalt, sorbitol/sorbitol, hydrogenated cottonseed oil, magnesium stearate. Equipment and methods: high-speed mixer-granulator GSL-12 (Etorch, China); tablet production -manual hydraulic press PRG-50; flowability determination method (EAEU Pharmacopoeia 2.1.10.2. 201100001-2022) -bulk density analyzer (ERWEKA SVM 221), flowability tester GTB (ERWEKA, Germany); hardness -AnD MCT-2150 universal testing device; tensile strength -AnD MCT-2150. The calculation of the Carr and Hausner coefficients was carried out in accordance with the EAEU Pharmacopoeia 2.1.9.7. 201090007-2019. In addition, the following methods were used: tensile strength, hardness of chewing gums of medicinal products, described in the article. MiniTab 19 software (Minitab, LLC., USA) was used for statistical processing of the result. Results. To develop the model formulations, an orthogonal mixed factorial design was used, including 16 experiments, which were analyzed by the Taguchi method to identify the best ratio of mean values to errors, which are called signal / noise. The influence of the following independent variables was studied: filler type, ratio of gum base and other components, type of sliding substance and amount of sliding substance on such optimization parameters as: flowability, Carr and Hausner coefficients, abrasion, hardness and tensile strength, which, for example, for the selected composition demonstrated the following indicators: flowability (13.154 g / s), Carr (18.109) and Hausner (1.22) coefficients, abrasion (0.291%), hardness (3.903 N) and tensile strength (182.051 mm). The Taguchi method made it possible to identify the most acceptable levels of factors depending on the desired characteristics, to establish signal/noise ratios for each level of factors, average values, and standard deviations for each level. Conclusions. As a result of applying orthogonal planning by the Taguchi method, using a minimum number of experiments, the most optimal levels of factors for all dependent variables were identified, as well as using generalized desirability, the best combination of factors (factor A3, B1, C2, D2), including sorbitol as a filler, the ratio of Health in Gum to other explosives is 3:4, magnesium stearate as a sliding agent in the amount of 1% and allowing to obtain RZhL with the most optimal combination of pharmaceutical and technological characteristics.