Анализ эффективности фаговой терапии у коморбидных пациентов с ранами и хирургической инфекцией различной этиологии по результатам сравнительного клинического исследования

Обоснование. Сохраняющаяся актуальность проблемы лечения гнойных ран и хирургических инфекций различной этиологии и локализации на фоне возрастающей резистентности основных ее возбудителей диктует необходимость разработки альтернативных протоколов и поиска новых стратегий лечения, эффективность которых подтверждается данными объективных методов диагностики. Цель исследования. Анализ эффективности применения фаговой терапии по сравнению с традиционными методами местного медикаментозного и системного лечения у коморбидных пациентов с хирургической инфекцией различной этиологии и локализации посредством изучения микробиологического спектра, цитологии раневых отпечатков и морфологического, в том числе электронно-микроскопического исследования биоптатов тканей. Материал и методы. Представлены результаты научно-исследовательской работы: постмаркетингового проспективного рандомизированного сравнительного клинического исследования с участием 70 взрослых пациентов с осложненными инфекциями кожи, мягких тканей и костей различной этиологии и локализации, проведенного в отделе ран и раневых инфекций ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России. В ходе исследования у всех пациентов анализировали клинические (отек, боль, характер раневого отделяемого, появление грануляционной ткани), лабораторные (наличие и регресс признаков системного ответа на наличие очага хирургической инфекции), микробиологические (качественные и количественные), цитологические и электронно-микроскопические показатели. Параметрические данные оценивали на основании средних и стандартного отклонения (SD) по 4 точкам исследования: точка 1 (2±1 сут), точка 2 (4±1 сут), точка 3 (6±1 сут) и точка 4 (8±1 сут). Ключевой конечной точкой являлся переход течения раневого процесса в фазу регенерации. Результаты. Согласно протоколу исследования все включенные в анализ пациенты имели гнойно-некротические раны мягких тканей и костей разной этиологии и локализации, требовавшие хирургической обработки. Для рандомизации больных по группам при поступлении или интраоперационно брали материал для качественного и количественного микробиологического, цитологического, морфологического и электронно-микроскопического исследований. Рандомизация в группы применения бактериофагов была возможна при наличии чувствительности выделенных культур к препарату «Пиобактериофаг комплексный» жидкий (Пиофаг, АО «НПО Микроген», Россия). Больные 1-й группы (n=20) в послеоперационном периоде получали системную и местную фаговую терапию (по 20 мл 3 раза в сутки согласно инструкции к препарату), во 2-й группе (n=20) - системную и местную фаговую терапию в сочетании с локальным отрицательным давлением (-120 мм рт.ст., постоянный режим), доставка бактериофагов в очаг хирургической инфекции осуществлялась с помощью аппаратной инстилляции VitMobil (VitMedical, Россия), в 3-й группе (n=30) проводили системную и местную антибактериальную терапию (левофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки, многокомпонентная мазь на политиленгликолевой основе с фторхинолонами - Офломелид, Россия). Анализ результатов лечения свидетельствует о высокой эффективности предлагаемого протокола во всех группах исследования. Во 2-й группе (локальное отрицательное давление с инстилляцией бактериофагов в сочетании с системной фаготерапией) отмечена наибольшая микробиологическая, цитологическая, гистологическая и клиническая эффективность, свидетельствующая о потенцировании обоих методов лечения гнойных ран различной этиологии и локализации (первые признаки купирования фазы воспаления отмечали уже к 4±1 сут после операции). В целом во всех исследуемых группах удалось достичь ключевых конечных точек (переход течения раневого процесса в фазу регенерации) при хорошей переносимости терапии и высоком профиле безопасности. Ни в одной группе не потребовалось дополнительных хирургических вмешательств, летальные исходы не зарегистрированы. Нежелательные явления, требовавшие прекращения или смены варианта лечения, также не зарегистрированы. Таким образом, на основании полученных результатов, использование «Пиобактериофаг комплексный» жидкий может быть рекомендовано в комплексном лечении гнойно-некротических ран различной этиологии и локализации при наличии множественной лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам основных групп, а также при наличии строгих противопоказаний к системной антибактериальной терапии. Наиболее эффективна комбинация общей и местной фаготерапии различными путями доставки (в частности, при помощи вакуумных-аппаратов с возможностью инстилляции). Заключение. Принципы лечения тяжелой хирургической инфекции мягких тканей и костей у коморбидных пациентов в нашей стране по-прежнему строятся на методе активного хирургического лечения ран, разработанном в отделе ран и раневых инфекций Института хирургии им. А.В. Вишневского (ныне - ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России). Применительно к первой фазе течения раневого процесса результаты лечения во многом будут зависеть от радикальности и тщательности первичной хирургической обработки гнойного очага, общего и местного лечения в периоперационном периоде. Возрастающая проблема резистентности, формирование в хронических ранах биопленочночных форм возбудителей, коморбидность, ограничивающая применение ряда антибиотиков резерва в виду их токсичности - определяют важность поиска альтернативных протоколов лечения в таких сложных клинических ситуациях. Полученные в работе обнадеживающие результаты свидетельствуют о необходимости для практического здравоохранения продолжать исследовать и внедрять в комплексное лечение хирургической инфекции препараты бактериофагов, разрабатывать новые пути их доставки в очаг для поддержания необходимой концентрации и активности.

Background. The continued importance of addressing the issue of treating purulent wounds and surgical infections of different origins and localization against the background of increased resistance of their main pathogens dictates the need to develop alternative protocols and search for new treatment strategies, the effectiveness of which is confirmed by objective diagnostic methods. Objective. The aim of the study was to analyze the effectiveness of phage therapy in comparison with traditional methods of local drug and systemic treatment in comorbid patients with surgical infection of various etiologies and localization by studying the microbiological spectrum, cytology of wound impressions and morphological, including electron microscopic examination of tissue biopsies. Material and methods. The results of the research are presented: a post-marketing, prospective, randomized, comparative clinical trial enrolling 70 adult patients with complicated skin, soft tissue, and bone infections of various etiologies and localizations, conducted at the Department of Wounds and Wound Infections, National Medical Research Center for Surgery named after A. Vishnevsky, Ministry of Health of the Russian Federation. During the study, clinical (edema, pain, the nature of wound discharge, the appearance of granulation tissue), laboratory (the presence and regression of signs of a systemic response to the presence of a surgical infection), microbiological (qualitative and quantitative), cytological and electron microscopic parameters were analyzed in all patients. Parametric data were evaluated based on the mean and standard deviation (SD) at 4 study points: point 1 (2±1 days), point 2 (4±1 days), point 3 (6±1 days) and point 4 (8±1 days). The key endpoint was the transition of the wound process into the regeneration phase. Results. According to the study protocol, all the patients included in the analysis had purulent-necrotic wounds of soft tissues and bones different etiology and localization, requiring surgical debridement. To randomize patients into groups, upon admission or intraoperatively, material was collected for qualitative and quantitative microbiological, cytological, morphological and electron microscopic studies. Randomization into groups of bacteriophages was possible in the presence of sensitivity of isolated cultures to the “Piobacteriophage complex” liquid (Piofag, JSC NPO Microgen, Russia). In the postoperative period, patients of group 1 (n=20) received systemic and local phage therapy (20 ml 3 times a day, according to the instructions), in group 2 (n=20) - systemic and local phage therapy, combined with local negative pressure (-120 mmHg, constant mode), delivery of bacteriophages to the surgical infection site was carried out using VitMobil instillation (VitMedical, Russia), systemic (levofloxacin 500 mg twice a day) and local (multicomponent polythylene glycol-based ointment with fluoroquinolones - Oflomelid, Russia) antibacterial therapy was performed in group 3 (n=30). An analysis of the treatment results indicates the high effectiveness of the proposed protocol in all study groups. In group 2 (local negative pressure with bacteriophage instillation in combination with systemic phage therapy) the best microbiological, cytological, histological and clinical efficacy was noted, indicating the potentiation of both methods of treating purulent wounds of various etiology and localization (the first signs of relief of the inflammatory phase were noted by 4±1 days after surgery). In general, key endpoints (the transition of the wound process to the regeneration phase) were achieved in all the studied groups with good tolerability of therapy and a high safety profile. No additional surgical interventions were required in any group, and no deaths were reported. No adverse events requiring discontinuation or change of treatment option have been reported. Based on the results obtained, the use of Pyobacteriophage complex liquid can be recommended for the complex treatment of purulent-necrotic wounds of various etiologies and localization in the presence of multiple antibiotic resistance, as well as in cases where systemic antibacterial therapy is contraindicated. The most effective is a combination of general and local phage therapy by various delivery routes (in particular, using vacuum devices with the possibility of instillation). Conclusion. The principles of treatment of soft tissues and bones severe surgical infection in comorbid patients in our country are still based on the method of active surgical treatment of wounds developed in the Department of Wounds and Wound Infections of the Vishnevsky Institute of Surgery (now, the Vishnevsky National Research Medical Center of Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation). In relation to the first phase of wound healing, the results of treatment will largely depend on the radicality and thoroughness of the primary surgical debridement of the purulent focus, general and local treatment in the perioperative period. The increasing problem of resistance, the formation of biofilm forms of pathogens in chronic wounds, and comorbidity, which limits us to using a number of reserve antibiotics due to their toxicity, determine the importance of finding alternative treatment protocols for such complex clinical situations. The results of the study are encouraging and demonstrate that practical healthcare should continue to pay attention to the study and use of bacteriophage drugs in the complex treatment of surgical infection. It is necessary to look for new ways to deliver these drugs directly to the infection site in order to maintain their optimal concentration and activity.