Способы коррекции ранних механизмов канцерогенеза в органах репродуктивной системы : специальность 14.03.03 "Патологическая физиология" : диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Цель работы - определение новых молекулярных маркеров и ключевых механизмов\r\nраннего канцерогенеза в органах репродуктивной системы человека и способов их коррекции.\r\nБыли отобраны природные соединения, обладающие наибольшим потенциалом для создания\r\nлекарственных средств, направленных на подавление гормонального канцерогенеза,\r\nметилирования генов-онкосупрессоров и дисбаланса ростовых факторов. При проведении\r\nтоксикологических исследований созданных на их основе прототипов лекарственных форм\r\nдииндолилметана (DIM) и эпигаллокатехин 3-галлата (EGCG) установлено, что они обладают\r\nнизкой общей и специфической токсичностью.\r\nПоказано, что прототип лекарственной формы DIM в дозе 133 мг/кг через 1 месяц\r\nвоздействия у крыс снижает активность HDAC на 28%. Применение прототипа лекарственной\r\nформы EGCG в дозе 133 мг/кг приводило к деметилированию генов RASSF1 и MLH1 после 3\r\nмесяцев введения. Прототип лекарственной формы DIM в дозе 133 мг/кг/сут в пересчете на\r\nDIM через 1 месяц воздействия у крыс с перевитыми клетками линии рака эндометрия\r\nувеличивает соотношение 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) / 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) в\r\nэкспериментальной группе до 3,8±0,91, тогда как в контрольной оно остается на уровне\r\n0,84±0,36. У мышей прототип лекарственной формы DIM оказывал противоопухолевый\r\nэффект на ксенографты рака простаты человека CRL-1740 и CRL-1435; значение торможения\r\nроста опухоли в опытной группе по сравнению с контрольной группой составляло до 55,5% и\r\n69,3% соответственно. Показано, что он также подавляет туморогенность клеток линий CRL1740 и CRL-1435 на 30-35%.\r\nДля оценки влияния препаратов на баланс факторов роста в ткани простаты у человека\r\nбыл использован метаболический предшественник DIM – индол-3-карбинол (I3C). Под\r\nнаблюдением находилось 34 пациента с простатической интраэпителиальной неоплазией,\r\nэкспериментальная группа принимала индол-3-карбинол (400 мг/сут) и EGCG (160 мг/сут),\r\nконтрольная - плацебо. После 12 месяцев терапии выявлено снижение экспрессии IGF на 5,7%\r\n(p=0,004) и EGF на 11,8% (p=0,002), а также повышение уровня экспрессии TGF-b на 6,9%\r\n(p=0,047). При этом в группе контроля значимых изменений не было.\r\nКлиническое исследование роли метилирования генов-онкосупрессоров в\r\nпредраковых процессах в шейке матки включало 102 пациентки с фоновыми заболеваниями\r\nшейки матки и CIN I-II, принимавших EGCG в дозе 180 мг/сут 6 месяцев. Уровень\r\nметилирования определялся до лечения и через 6 месяцев после окончания терапии. Выявлено\r\nзначимое снижение уровня метилирования генов HIC1, RASSF1А и N33. В исследование\r\nвлияния EGCG на метилирование генов в эндометрии была включена 21 пациентка с\r\nразличной степенью неопластических изменений эндометрия; все они получали терапию\r\nгестагенами или агонистами ГнРГ и дополнительно EGCG в дозировке 180 мг/сут в течение 6\r\nмесяцев. Установлена выраженная тенденция к понижению частоты случаев метилирования\r\nгенов-онкосупрессоров после комбинированной терапии с использованием EGCG.\r\nБыло проведено плацебо-контролируемое исследование препарата индол-3-\r\nкарбинола (44 пациентки с циклической масталгией на фоне доброкачественной дисплазии\r\nмолочной железы) в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Соотношение 2-ОНЕ1 / 16α-ОНЕ1 в моче в\r\nгруппе приема активного препарата выросло у 82% пациентов, а в контрольной только у 43%,\r\nчто коррелировало с клиническим улучшением.\r\nСформулирована гипотеза о том, что патофизиология раннего канцерогенеза в\r\nорганах репродуктивной системы заключается в комплексе молекулярно-генетических\r\nизменений, включающих в себя гормональную гиперстимуляцию, эпигенетическую блокаду\r\nгенов-онкосупрессоров и активацию протоонкогенов, а также сдвиг баланса ростовых\r\nфакторов и цитокинов в сторону стимулирующих пролиферацию со снижением активности\r\nфакторов, подавляющих пролиферацию.